在國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重點(diǎn)專項(xiàng)的支持下，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院牽頭全國(guó)45個(gè)相關(guān)研究中心，建立了我國(guó)50萬人規(guī)模的出生人口隊(duì)列，為我國(guó)生殖健康研究提供了生物樣本和孕前-孕早期出生人口隊(duì)列多維大數(shù)據(jù)庫，旨在探究出生缺陷的發(fā)生因素及與各風(fēng)險(xiǎn)因素的關(guān)聯(lián)度，以采取相關(guān)策略，預(yù)防出生缺陷的發(fā)生。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院院長(zhǎng)陰赪宏教授團(tuán)隊(duì)近日將研究方案發(fā)表在《歐洲流行病學(xué)雜志》（European Journal of Epidemiology）上，題目為《中國(guó)出生人口隊(duì)列研究》，介紹了我國(guó)出生人口隊(duì)列的研究進(jìn)展情況，并重點(diǎn)闡述了研究方案設(shè)計(jì)和初步結(jié)果。隊(duì)列研究結(jié)果顯示，我國(guó)出生缺陷發(fā)生率為2.5%~3.0%，先天性心臟病是最常見的出生缺陷類型。

不少出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)因素不明

出生缺陷是重大公共衛(wèi)生問題，也是很多家庭的噩夢(mèng)。陰赪宏教授介紹，出生缺陷是指出生前發(fā)生的結(jié)構(gòu)、功能或代謝異常，是導(dǎo)致流產(chǎn)、新生兒和嬰幼兒死亡和殘疾的重要原因，給家庭和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。

2010年全球疾病負(fù)擔(dān)（GBD）研究顯示，6.4%的新生兒死亡歸因于出生缺陷，在所有死亡原因中排名第五。近年來，隨著我國(guó)出生缺陷防治體系不斷完善，三級(jí)防控措施深入實(shí)施，出生缺陷的防治工作取得了一定成效。但是我國(guó)人口基數(shù)大，每年新增出生缺陷患兒數(shù)十萬例。2012年發(fā)布的《中國(guó)出生缺陷防治報(bào)告》顯示，我國(guó)出生缺陷發(fā)生率約為5.6%。

陰赪宏教授表示，目前不少出生缺陷的發(fā)生原因并不明確。出生缺陷可由染色體畸變、基因突變等遺傳因素或環(huán)境因素引起，也可由上述兩種因素交互作用或其他不明原因所致。部分已有關(guān)聯(lián)的因素，關(guān)聯(lián)強(qiáng)度尚缺乏數(shù)據(jù)支撐，是目前出生缺陷防控工作亟待解決的瓶頸問題。

我國(guó)正在試圖攻克這些難題。“出生隊(duì)列研究模式在探討各類危險(xiǎn)因素和健康的關(guān)聯(lián)，以及在疾病早期預(yù)防方面有非常重要的作用，且已經(jīng)被全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域認(rèn)可。通過建立大型出生人口隊(duì)列，明確出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)因素和致病因子，是開展針對(duì)性防控的關(guān)鍵。”陰赪宏教授表示。

50萬中國(guó)出生人口隊(duì)列建立

針對(duì)我國(guó)出生缺陷防治的現(xiàn)狀，科技部在“十三五”期間重點(diǎn)布局，資助了重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“建立出生人口隊(duì)列，開展重大出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)研究”項(xiàng)目，目前該項(xiàng)目已建立起50萬人的出生人口隊(duì)列。

陰赪宏教授介紹，我國(guó)出生人口隊(duì)列研究是一項(xiàng)前瞻性、全國(guó)性、多中心的超大規(guī)模隊(duì)列研究。這項(xiàng)研究于2017年啟動(dòng)，歷時(shí)4年，由北京婦產(chǎn)醫(yī)院牽頭，在全國(guó)20個(gè)省（區(qū)、市）的45家相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)招募了超過50萬名孕婦，收集了孕婦孕前及全孕期的遺傳、環(huán)境及生活方式等暴露因素信息，并建立了全國(guó)出生人口隊(duì)列生物樣本庫。

在陰赪宏教授的帶領(lǐng)下，北京婦產(chǎn)醫(yī)院科技處處長(zhǎng)岳文濤教授及項(xiàng)目組其他成員在隊(duì)列建立的設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中，制定了適合我國(guó)國(guó)情的出生人口隊(duì)列實(shí)施方案。

岳文濤教授介紹，項(xiàng)目組在孕早期招募孕婦，并開展全孕期的隨訪，涵蓋了廣泛的數(shù)據(jù)資料，包括人口統(tǒng)計(jì)特征、健康狀況、生育情況、產(chǎn)前篩查、遺傳因素、藥物暴露和藥物治療、既往慢性病、營(yíng)養(yǎng)、生活方式（吸煙、飲酒、養(yǎng)寵物等）、環(huán)境因素（大氣污染、綠地、夜光、噪音、溫度等）和臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)等。這些信息為詳細(xì)探討不同暴露因素對(duì)出生缺陷的因果影響，提供強(qiáng)有力的支撐。同時(shí)，項(xiàng)目組在孕婦孕期的不同階段收集了各類生物樣本，結(jié)合基因組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及微生物組學(xué)等技術(shù)，并融合跨生命周期的多學(xué)科方法，為進(jìn)一步系統(tǒng)探索出生缺陷的分子機(jī)制及新的診斷技術(shù)，提供了研究資源和平臺(tái)。

在數(shù)據(jù)安全和質(zhì)量控制方面，岳文濤教授表示，所有基線、隨訪和結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，以及臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和生物庫樣本數(shù)據(jù)，都通過安全的數(shù)據(jù)管理云平臺(tái)進(jìn)行管理。該云平臺(tái)包括電子數(shù)據(jù)采集（EDC）和生物樣本庫系統(tǒng)。該云平臺(tái)提供了強(qiáng)大的質(zhì)量控制功能，包括邏輯驗(yàn)證、跨病例報(bào)告表驗(yàn)證、異常值提醒、自定義公式計(jì)算等，可以對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行線上實(shí)時(shí)質(zhì)控，確保數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性。

由于樣本規(guī)模巨大，中國(guó)出生人口隊(duì)列研究引起了國(guó)內(nèi)外研究者的廣泛關(guān)注。早在1911年，英國(guó)建立了赫特福德出生人口隊(duì)列，目前歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)建立多個(gè)10萬人口級(jí)的出生人口隊(duì)列，比如挪威母嬰隊(duì)列和丹麥出生人口隊(duì)列。近年來，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，國(guó)家對(duì)公共衛(wèi)生領(lǐng)域投入增加，廣東、上海、安徽等地也先后建立了一批出生人口隊(duì)列，但大多都是中小型規(guī)模的隊(duì)列，且覆蓋區(qū)域較小，難以對(duì)我國(guó)整體出生缺陷情況進(jìn)行探索。“中國(guó)出生人口隊(duì)列建立了覆蓋全國(guó)的研究網(wǎng)絡(luò)，發(fā)揮我國(guó)人口資源的優(yōu)勢(shì)，已招募超過50萬名孕婦，實(shí)現(xiàn)了彎道超車。”陰赪宏教授表示。

出生缺陷發(fā)生率或有下降

項(xiàng)目組從研究背景，研究設(shè)計(jì)包括參與者的納入、隨訪方案、信息及樣本的收集、數(shù)據(jù)管理，研究的基線數(shù)據(jù)分析、研究的優(yōu)劣勢(shì)等多個(gè)方面，對(duì)中國(guó)出生人口隊(duì)列的設(shè)計(jì)和方案進(jìn)行詳細(xì)系統(tǒng)的描述。目前的研究數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)出生缺陷發(fā)生率為2.5%~ 3.5%，相比2012年的數(shù)據(jù)有所下降。其中最主要的三類出生缺陷疾病為先天性心臟病、泌尿系統(tǒng)和生殖器官畸形、染色體異常。

陰赪宏教授介紹，項(xiàng)目組探索了孕婦紅細(xì)胞和/或血漿B族維生素水平與自然流產(chǎn)之間的關(guān)系，分析了寵物暴露和先兆流產(chǎn)之間的關(guān)系，研究空氣污染和極端溫度對(duì)早產(chǎn)的影響等。

項(xiàng)目組在我國(guó)北方地區(qū)開展胎兒神經(jīng)管畸形病例對(duì)照研究，結(jié)果顯示，孕期金屬鋇暴露可能增加神經(jīng)管畸形發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)神經(jīng)管畸形病例組胎盤中金屬鋇含量進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其顯著高于對(duì)照組。單因素和多因素回歸分析顯示，孕期胎盤金屬鋇含量與神經(jīng)管畸形存在顯著關(guān)聯(lián)性。隨后，項(xiàng)目組進(jìn)行了動(dòng)物模型驗(yàn)證，在孕鼠第1天進(jìn)行氯化鋇（BaCl2）染毒，第10.5天解剖發(fā)現(xiàn)胎鼠出現(xiàn)無腦和神經(jīng)管閉合不全，與對(duì)照組比較，胎鼠神經(jīng)管畸形發(fā)生率明顯增加。

同時(shí)，為探討先天性心臟病相關(guān)環(huán)境因素，項(xiàng)目組開展全國(guó)多中心病例對(duì)照研究。研究發(fā)現(xiàn)，隨著孕期血漿（含有重金屬、多環(huán)芳烴和多氯聯(lián)苯等）環(huán)境污染物總體濃度增加，兒童先天性心臟病（CHDs）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高，而隨著血漿微量營(yíng)養(yǎng)素（包括必需微量元素和B族維生素）總體水平增加，CHDs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低。該結(jié)果提示，孕婦孕期暴露環(huán)境污染為CHDs危險(xiǎn)因素，而微量營(yíng)養(yǎng)素為CHDs的保護(hù)因素。

陰赪宏教授表示，中國(guó)出生人口隊(duì)列研究方案的系統(tǒng)介紹，對(duì)于相關(guān)研究者了解中國(guó)出生人口隊(duì)列的設(shè)計(jì)有很好的參考意義，并為進(jìn)一步圍繞該隊(duì)列進(jìn)行深入研究提供了必要的支撐。“孕前-孕早期出生人口隊(duì)列的建立，組建了全國(guó)出生缺陷孕前-圍孕期研究網(wǎng)絡(luò)，為我國(guó)出生缺陷研究提供前瞻性大數(shù)據(jù)研究平臺(tái)，為我國(guó)重大出生缺陷疾病防治的全鏈條研發(fā)體系提供基礎(chǔ)，為進(jìn)一步降低出生缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提供理論基礎(chǔ)。”陰赪宏教授說。

“未來，這些研究成果一方面將為醫(yī)學(xué)研究提供數(shù)據(jù)支撐，另一方面也將給政府決策和臨床機(jī)構(gòu)的防控工作提供參考。如能摸清病因，不僅在前期能告知孕婦風(fēng)險(xiǎn)因素，讓家庭盡早做出選擇，還能進(jìn)行孕前防控，讓孕婦遠(yuǎn)離致畸風(fēng)險(xiǎn)、降低出生缺陷的發(fā)生率。”陰赪宏教授說：“我們計(jì)劃在未來擴(kuò)大疾病和健康評(píng)估的范圍，以探索生命早期暴露與出生和成年后健康狀況之間的因果關(guān)系。此外，未來還將收集更多關(guān)于胎兒父親的信息，建立生物樣本數(shù)據(jù)庫，并制定涵蓋整個(gè)生命周期的長(zhǎng)期隨訪計(jì)劃。隨著研究的不斷深入，逐步揭開出生缺陷的未解之謎。”